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肥胖会加速肿瘤生长,却也能促进免疫疗法杀死癌细胞
上传时间:2020-07-31点击:435次
肥胖会加速肿瘤生长,却也能促进免疫疗法杀死癌细胞

加州大学戴维斯分校(UC Davis)研究人员做了一项开创性的新研究,表明肥胖可抑制我们的免疫反应,促进肿瘤生长,但同时也能让对抗肿瘤的新方法──免疫疗法(immunotherapy)变得更有效。

这个矛盾的发现发表在《Nature Medicine》杂誌,为医生在替癌症患者选择药物和其他治疗方法时,提供重要的新讯息。

「这是违反直觉的,因为到目前为止,我们所有研究都显示肥胖导致与免疫疗法相关的毒性。」研究共同作者、UC Davis 皮肤科学院的研究副主席 William Murphy 说。「这是个改变原本游戏规则的因素,因为当我们将医学个人化,并观察体重指数时,某些情况下肥胖可能很糟糕,在某些情况下肥胖却也能产生助益。」

肥胖症是 21 世纪最严重的公共卫生问题之一,目前不论成人或儿童的肥胖盛行率都在上升。肥胖症更是多种癌症的主要危险因素,不仅加速癌症发长、促进癌症复发,并降低生存机率。肥胖也和免疫系统损害有关。过去一项针对免疫刺激性免疫疗法( immune-stimulatory immunotherapy)使用的研究表明,在肥胖动物模型和人类中,这些药物会过度刺激免疫系统,并引起严重的副作用。

该研究涉及使用动物模型和人类患者分析一种称为「免疫检查点抑制剂」(immune checkpoint inhibitor)的免疫疗法效果。何谓免疫检查点?在免疫系统中,正常活化的 T 细胞有辨认异常癌细胞并破坏它的能力;另一方面,免疫系统有称为「免疫检查点」(immune checkpoint)的蛋白质,功能是避免 T 细胞发动攻击时产生过度免疫反应,损害到正常的细胞。然而癌细胞奸诈的地方就在于,它会使检查点蛋白质的表现增加,利用免疫检查点的功能来抑制 T 细胞活化,好让癌细胞躲过 T 细胞辨认与攻击。

而「免疫检查点抑制剂」顾名思义就是能抑制免疫检查点,包括像吉舒达 Keytruda(pembrolizumab)这样的药物,大大提高许多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。目前的研究中,检查点抑制剂有与其他免疫疗法不同的效果。事实上,使用检查点抑制剂为治疗肥胖者的生存率高于非肥胖者。

为什幺会导致这种结果呢?研究者发现,这与肥胖对免疫系统造成的影响及检查点抑制剂的作用方式有关。

还有许多因素影响药物疗效

研究小组发现,由于肥胖会导致免疫系统受抑制,并增加免疫检查点表达,因此检测点抑制剂的作用反而能在肥胖的动物模型和人类中增强。

他们首先研究肥胖和非肥胖小鼠 T 细胞功能的差异,发现肥胖小鼠的 T 细胞功能减弱,且 T 细胞上 PD-1 蛋白(一种免疫检查点)的表达高于对照组的非肥胖小鼠。 在猕猴和人类志愿受试者身上进行相同研究时,他们看到非常相似的模式。

额外的研究还发现,无论肿瘤类型是什幺,肿瘤在肥胖小鼠的生长都更快速。

「在肥胖的动物中,癌症生长更快,因为肿瘤能获得的营养更多,且免疫系统更受抑制。」Murphy 解释。

Murphy 和同事进一步研究发现,肥胖导致的 T 细胞功能障碍部分是由瘦素(leptin)驱动。瘦素是一种脂肪细胞产生的体重调节激素。研究表明,肥胖小鼠和人类的瘦素表现增加也与 PD-1 检查点蛋白的表达增加有关。

当在有肿瘤的肥胖小鼠施予阻断 PD-1 作用的检查点抑制剂时,比非肥胖小鼠存活更长时间。一项涉及 251 名接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者研究也发现,肥胖患者的临床结果有明显改善,这样的结果未在非肥胖患者观察到。

「总体而言,这些研究结果表明,肥胖可能是对检查点抑制剂免疫疗法非常重要的生物标誌。」UC Davis 放射肿瘤学系副教授、也是研究共同最后作者 Arta Monjazeb 说。「我们并没有提倡肥胖为改善癌症患者的预后(prognosis),但肥胖导致的免疫抑制和加速肿瘤生长,似乎能透过检查点抑制剂疗法,成功将劣势逆转成优势。」

然而 Murphy 告诫,儘管这些发现是如何更好使用免疫疗法的重要关键,但还有许多其他因素可能影响特定药物对特定患者的有效性,包括性别、饮食类型、个体微生物组和治疗时间等。

「我们现在正打开一扇大门,了解年龄、性别、饮食和肥胖等内在因素如何影响免疫系统和对免疫疗法的反应。」Murphy 说。

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